Nell’ambito della Sessione Qualità del Simposio AFI 2021 intitolata Quality risk management nel ciclo di vita dei prodotti farmaceutici, Maura Garlaschelli (Responsabile della funzione Global Manufacturing science & technology di LEO Pharma Manufacturing Italy S.r.l. e collaboratrice di AFI anche nel Gruppo di gestione dei fornitori) affronta l’argomento del Quality risk management applicato a pratiche di laboratorio di controllo qualità.
Le tecniche applicabili sono indicate nella linea guida ICH Q9.
La struttura del Quality risk management nelle linee guida ICH Q9 si basa su due principi fondamentali:
- la valutazione dei rischi per la qualità deve essere supportata da conoscenze scientifiche, basata su dati oggettivi e finalizzata alla sicurezza del paziente, non al business,
- l’impegno aziendale, il grado di formalismo e di documentazione del processo di Quality risk management devono essere commisurati al livello di rischio. Quindi, per trattare punti non particolarmente complessi non è necessario utilizzare tecniche complicate; quando invece la tematica che si sta trattando è di una certa criticità (per esempio comporta un potenziale recall), è meglio affidarsi a tecniche di Risk management più complesse.
Le linee guida ICH Q9 elencano le diverse tecniche del QRM:
- Basic Risk Management facilitation methods (flowcharts, check sheets ecc.)
- Failure Mode Effects analysis (FMEA)
- Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA)
- Fault Tree Analysis (FTA)
- Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)
- Hazard Operability Analysis (HAZOP)
- Preliminary Hazard Analysis
- Supporting statistical tolls
- Risk ranking and filtering.
Per scegliere la tecnica più opportuna da applicare, bisogna sempre considerare che lo sforzo deve essere commisurato al livello di rischio.
Come applicare le tecniche di QRM in ambito di controllo qualità dei prodotti farmaceutici
Un processo di Quality risk management applicato correttamente alle attività analitiche può permettere di ottimizzarle.
Le tecniche di QRM in ambito CQ possono essere:
- una semplice Checklist per confrontare metodi e specifiche di diverse farmacopee
- la FTA per indagare la root cause di un fuori trend (out of trend)
- la FMEA per definire il piano di ispezioni ai fornitori di materie prime
- la FMECA per individuare le fasi e le operazioni critiche su cui focalizzare la revisione degli audit trial al termine della sessione analitica.
Alcuni esempi pratici sono utili per capire l’applicazione delle diverse tecniche in ambito CQ.
Checklist per confrontare metodi e specifiche di diverse farmacopee (es. EP vs JP)
Consideriamo di dover applicare un processo di Quality risk management per rendere ottimali le attività analitiche su un eccipiente che deve essere in conformità con la farmacopea europea (EP) e con quella giapponese (JP).
Prima di tutto bisogna valutare il rischio dopo aver definito i vari livelli di rischio sul piano teorico e la soglia di accettazione dell’eventuale disallineamento tra le monografie.
Un livello basso o medio, per esempio, può essere rappresentato dalla presenza del test in entrambe le monografie. Invece l’assenza del test nella EP comporta un rischio alto.
Non sarà possibile attribuire un livello di rischio nei casi in cui il test non è incluso nella JP o, se lo è, coincide con quello indicato nella EP.
I test indicati dalle due farmacopee possono differire per specifica (intervallo di lettura e unità di misura) o per tecnica e metodo. Si può attribuire un peso a ciascuno di questi parametri e alle loro combinazioni, stabilire sul piano teorico la soglia di accettazione degli scostamenti (gap) e individuare i relativi livelli di rischio intrinseci ai gap. A questo punto, si possono definire le azioni mitiganti da intraprendere caso per caso.
Si arriva quindi alla checklist vera e propria nella quale per ogni test si confrontano i due metodi indicati dalle due farmacopee. Sulla base di quanto stabilito in precedenza, si attribuisce il gap e il corrispondente livello di rischio e si individua l’attività da intraprendere.
FTA per indagare la root cause di un out of trend
In questo secondo esempio, consideriamo di dover determinare la root cause di un out of trend nei prodotti di degradazione di un prodotto finito. La FTA è una tecnica per individuare cause e concause valutando a ritroso le deviazioni e le modifiche che possono riguardare:
- materie prime o materiali di confezionamento difettosi
- processo produttivo o formulazione
- test analitici (errore analitico per mancata/inadeguata formazione o descrizione o convalida del metodo).
Ogni potenziale causa è considerata in alternativa alle altre (or).
FMEA per definire il piano di ispezioni ai fornitori
Daniele Fraioli (Responsabile controllo qualità Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Milano e coordinatore del gruppo di studio Controllo Qualità e sviluppo analitico di AFI) presenta alcuni esempi di applicazione di FMEA e FMECA
All’inizio si definiscono le scale di valori per i fattori probabilità e gravità e poi la soglia di accettazione del rischio.
Si considera per esempio la definizione di un piano di ispezione ai fornitori di eccipienti.
Per la gravità, si possono prendere in considerazione i seguenti parametri:
- criticità del processo produttivo
- importanza strategica dell’eccipiente
- mercato di riferimento.
A ciascuno di questi parametri si può assegnare un valore da 1 (se per esempio il processo produttivo riguarda semplicemente la purificazione) a 3 (per esempio in caso di una sintesi chimica complessa).
Per la definizione della probabilità, si possono prendere in considerazione due parametri:
- ubicazione geografica del fornitore
- storia del fornitore in base ai miglioramenti richiesti al fornitore in passato.
I valori devono essere supportati dalle evidenze raccolte nei documenti relativi agli annual review, alle ispezioni precedenti, ai reclami, alle deviazioni ecc.
Per la definizione della soglia di accettazione del rischio, ci si può riferire a due esempi: uno in cui i rischi sono divisi in accettabili (1-32) o non accettabili (33-243) e uno in cui si inseriscono anche i rischi intermedi, pur sempre non accettabili, ma con priorità diverse:
Moltiplicando i valori dei parametri individuati prima, il numero massimo corrispondente al rischio più elevato è 243.
Alla fine, si può ottenere una tabella come quella di questo esempio:
Si possono quindi individuare i fornitori associati a un rischio più alto: sono quelli da inserire nel piano delle ispezioni periodiche.
FMECA per individuare le fasi e le operazioni critiche
FMECA per individuare le fasi e le operazioni critiche su cui focalizzare la revisione degli audit trial al termine di una sessione analitica per esempio HPLC/GC.
La revisione dell’audit trail è un requisito di data integrity.
I sistemi di gestione cromatografica generano numerose informazioni e quindi bisogna individuare le operazioni e le fasi più critiche che possono effettivamente essere oggetto di audit trail alla fine di ogni sequenza analitica, per non doverle rivedere tutte, cosa che renderebbe l’operazione dell’audit trail troppo impegnativa.
Esempio di FMECA – Step 1
Per prima cosa quindi si elencano le attività critiche che può compiere l’operatore:
Esempio di FMECA – Step 2
Per ognuna di queste attività, si stabilisce poi il livello di rischio, risultato dal prodotto tra gravità, probabilità e rilevabilità nonché una soglia di accettazione:
Alla gravità si attribuisce il punteggio da 1 (gravità trascurabile) a 5. Nella probabilità, il punteggio 1 corrisponde a un evento improbabile, il 5 a uno frequente. La rilevabilità alta ha invece punteggio 1 e quella nulla, 5.
Di conseguenza si definiscono gli intervalli di accettazione del rischio contraddistinti anche dai colori arancio, giallo, verde e bianco.
Esempio di FMECA – Step 3
Un’operazione con un rischio elevato è per esempio l’alterazione di una pesata o di una concentrazione, cioè la modifica di dati variabili da parte dell’operatore per far rientrare in specifica un risultato che non lo è:
Esempio di FMECA – Step 4
Incrociando il rischio R calcolato per ogni singola operazione con la tabella creata nello step 2, si arriva a definire se il rischio è inaccettabile, indesiderabile, accettabile o trascurabile:
Esempio di FMECA – Step 5
Infine si stabiliscono le azioni da intraprendere per mitigare il rischio, individuando due tipi di azioni:
- si definiscono i livelli di accesso al sistema per limitare il campo di azione dell’operatore che esegue le analisi, si definiscono ruoli e i requisiti del supervisore, del manager, dell’administrator e del tecnico esterno (service);
- si sottopongono a revisione dell’audit trial le operazioni che restano critiche.
Il risultato finale è l’elenco delle operazioni critiche con il relativo livello di rischio e l’azione messa in campo per ridurre questo rischio.
Per esempio, la modifica del metodo strumentale ha un livello di rischio 24 ed è impedita all’operatore, la modifica del metodo di processamento, invece, è consentita all’operatore, e quindi è sottoposta a revisione dell’audit trial:
In conclusione il QRM nel controllo qualità fornisce strumenti innovativi e flessibili, basati sull’approccio scientifico, che permettono la gestione immediata, efficace e semplificata di varie attività.
